疗效与安全性兼备，适合中国人群的降胆固醇药物找到了！

中国心血管疾病报告（2018）中的数据显示，近10年以来，我国城乡居民心血管病死亡率持续上升，这与心血管危险因素中的血脂异常患病率急速上升密不可分。2002年以来中国18岁以上人群的血脂异常患病率已从18.6%上升至2012年的40.4%，我国因高胆固醇血症所致的死亡率也从1990年的26/10万增加至2017年的61/10万，增加了1.4倍。

2017年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识指出，长期坚持降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗，获益更加显著。他汀需要长期坚持服用，因此在他汀的选择上需兼顾疗效和安全性。匹伐他汀因降脂疗效好、药物安全性高的特点从他汀类药物中脱颖而出。2016年欧洲心脏病学会（ESC）/EAS血脂异常管理指南指出LDL-C降低程度呈剂量依赖性，不同他汀类药物引起的LDL-C下降程度也存在差异，而匹伐他汀剂量虽小（2-4 mg），却能有效降胆固醇高达42%-47%，与阿托伐他汀20-40 mg降脂疗效相当（图1）。

图1：匹伐他汀2-4 mg可降低LDL-C 42%-47%

REAL-CAD是迄今为止在亚洲开展的最大规模的比较高剂量他汀vs. 低剂量他汀治疗疗效的随机试验。该研究是一项前瞻性、多中心（733家中心）、随机、开放标签、盲法终点试验，旨在评估与低剂量匹伐他汀（1 mg）相比，高剂量匹伐他汀（4 mg）是否可减少日本稳定性冠脉疾病（CAD）患者的心血管事件发生率。

试验共纳入13054例20-80岁稳定性CAD患者，随机分组前先使用1 mg/d匹伐他汀进行为期1个月的导入，使所有受试者LDL-C＜120 mg/dL。随后按1:1随机分为两组，分别继续接受低剂量匹伐他汀（1 mg/d, n=6528）或高剂量匹伐他汀（4 mg/d, n=6526）治疗。随访36～60个月，中位随访3.9年，主要终点为心血管事件死亡、非致死性心梗、非致死性缺血性卒中、需要紧急住院的不稳定性心绞痛的复合终点。

研究结果显示，随访36个月时，与匹伐他汀1 mg组相比，匹伐他汀4 mg组的LDL-C 水平（76.6 mg/dl v.s. 91.0 mg/dl）和主要终点事件发生率（4.3% v.s. 5.4%，HR=0.81，95%  CI  0.69-0.95，P=0.01；图2）均显著降低。

图2：匹伐他汀4 mg可显著降低LDL-C水平并降低主要终点事件发生率

他汀的安全性与剂量密切相关，REAL-CAD研究中两组他汀的安全性结果无显著差异，且新发糖尿病（NODM）风险也无显著差异（4.3% v.s. 4.5%，P=0.76）。他汀类药物的长期使用可引起患者发生高血糖反应，包括糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病和血糖控制恶化，因此对2型糖尿病合并血脂异常患者的他汀使用需权衡利弊。

有学者认为增加NODM风险是他汀类药物“类效应”，但基于现有循证医学证据，匹伐他汀对血糖影响呈中性，NODM风险最低，甚至可以改善糖尿病患者的胰岛素抵抗。2016年欧洲药监局也更新了匹伐他汀的说明书，指出无论是上市后研究或者前瞻性研究，均没有确切证据表明匹伐他汀会增加NODM的风险。2017年一项糖耐量受损患者他汀类药物选择专家共识认为，匹伐他汀是糖尿病前期及糖尿病患者最安全的他汀类药物选择。

临床研究表明，使用他汀进行降脂治疗可显著降低心血管事件的发生率。CTT研究结果显示：LDL-C每下降1 mmol/L，可使心血管事件发生率降低21%，即LDL-C的绝对下降幅度决定事件的下降幅度。因此强化降胆固醇和LDL-C水平“低些-好些”的治疗理念得到诸多临床证据的验证。

然而，强化降胆固醇策略有二，一为强化他汀，二为他汀+其他调脂药的联合方案。立足中国数据及中国指南推荐，中国人群不宜使用强化他汀。原因有三：

●一是他汀类药物的不良反应与剂量成正比。如高剂量他汀与低剂量他汀相比，新发糖尿病风险增加12%。

●二是敏感性高、耐受性差。相同剂量他汀给药后，亚洲人的血药浓度－时间曲线下面积和最大峰浓度为白种人的2倍，提示亚洲人对他汀药物敏感性更高。而在同等剂量他汀和联用其它药物时，中国人群发生肌病的概率是西方人群的10倍。

●三是强化他汀的性价比低。他汀类药物调脂疗效的特点是每种他汀的起始剂量均有良好调脂效果，而当剂量增倍时，LDL-C进一步降低幅度仅6%，试想患者若需降低约18%的LDL-C降幅，需要将他汀的剂量增加8倍。然而加用不同作用机制的降脂药物如胆固醇吸收抑制剂依折麦布10 mg，便可获得15%-20%的降幅。因此他汀6%原则成为其药效瓶颈，降低了其性价比。

基于强化他汀方案具有量效瓶颈和安全性隐患，结合中国数据和证据，中国人群应选择一种兼顾经济、有效且安全的联合强化降脂方案，因此以中等强度匹伐他汀为基础的联合强化降胆固醇策略成为中国患者的可选方案。原因有三：

○一为联合方案疗效好。以HIJ-PROPER研究为例，匹伐他汀和依折麦布联合降脂组与匹伐他汀单药组相比，可进一步降低急性冠脉综合征（ACS）合并血脂异常患者的LDL-C水平达23%，且实现LDL-C降幅＞50%的目标（由134.8 mg/dL降至65.1 mg/dL）。

○二为联合方案安全性高。他汀类药物使用中的不良反应是患者依从性差的原因之一，而匹伐他汀特有的环丙基结构使其与HMG-CoA还原酶的疏水基团嵌合更好，对酶的抑制作用更强，从而大幅度减小对肝肾功能的影响。因其不经CYP3A4代谢，主要以原型随胆汁排泄，经小肠中再吸收进入肝肠循环，故而药物-药物相互作用小。匹伐他汀和依折麦布分别从抑制胆固醇合成和吸收两条通路共同作用，避免因强化他汀引起的药物不良反应增加风险，同时也为患者的多药联用创造了安全性条件。

○三为联合方案经济效应好。联合方案有效避免他汀6%效应，在匹伐他汀基础上加用依折麦布即可达到强化降脂效果，大大减轻患者经济负担。

综上，匹伐他汀因可有效降低LDL-C，降低主要心血管不良事件（MACE）发生率；不经CYP3A4代谢，药物相互作用小，药物联用安全性高；对糖代谢影响小，不增加新发糖尿病风险。中等强度匹伐他汀疗法同时兼顾疗效和安全性，是适合中国人群起始治疗和联合强化降胆固醇方案的优选他汀。

来源| 医学界心血管频道