卒中 | 卒中原因找不到，该抗凝还是抗血小板？
临床上，我们经常遇到一些缺血性卒中病人，没有什么常见的危险因素，血脂血压血糖都不高，不抽烟不喝酒，没有房颤，易栓症、血管炎都查了还是没毛病……那到底为什么卒中会找到他们头上？
在进行了广泛的血管、心脏和血清学评估后，仍无法找到卒中病因的，称为“隐源性卒中”。2014年，学者Hart等更是提出了一个概念——原因不明的栓塞性卒中（ESUS），因为大部分的“隐源性卒中”其临床和影像学表现都符合栓塞性卒中的特点[1]，只是栓塞的原因暂时没找到。
有证据表明，这部分卒中占所有卒中的25%。随着对疾病的认识和检测水平的提升，越来越多的病因将会被我们认识到。
（ESUS的可能机制）
Hart等提出了ESUS的诊断标准：
诊断标准
头CT/MRI可见非腔隙性梗死灶；
颅内外动脉未见超过50%的狭窄；
超声心动图、心电图或至少24小时的心电监测显示无心源性栓塞的危险因素。
常规情况下，遇到卒中病人，我们一般都给抗血小板治疗。但是，遇到原因不明的栓塞性卒中，我们该继续抗血小板吗？对这部分病人来说，抗凝治疗是否会更有帮助？
近日，JAMA Neurol上发表了一篇综述就阐述了这两个问题：
ESUS的可能机制怎么判断？
哪些ESUS可能从抗凝治疗中获益?
左侧：可能从抗凝治疗中获益的ESUS机制。右侧：可能不会从抗凝治疗中获益的ESUS机制
可能从抗凝治疗中获益的ESUS机制
▎ 亚临床型房颤
亚临床型房颤是ESUS的首要原因。
亚临床型房颤常常是阵发性的，且可以没有临床症状，在形成栓子之后，又可以自行转复为窦性心律。因此，它常常被患者和医生忽视，在新发卒中时容易诊断为“不明原因”。
怎么判断？
长程心电监测是发现亚临床型房颤的好方法。一项发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上的研究探讨了植入式心电监测仪（ICM）在卒中病中监测房颤发生作用，发现ICM组检出房颤的比例大大高于不用ICM的对照组[3]。
要抗凝吗？
由亚临床型房颤引起的卒中，很有可能从抗凝治疗中获益。
但是，如果房颤是卒中之后发现的，这房颤能解释上一次卒中的发生吗？目前认为它们的关系尚不明确。所以，卒中后新发房颤，其二级预防使用抗凝治疗还是抗血小板治疗，这个问题也尚未解决。在此前的研究中，大部分医生选择了抗凝[4-5]。另外，有几个比较抗凝和抗血小板治疗亚临床型房颤的试验正在进行，希望未来会有更多证据。
▎ 心房心肌病
在房颤发生以前，心房可能早已发生了一些器质性改变。
怎么判断?
（心脏MRI示心房心肌病。图C来自于ESUS患者，没有已知的房颤，但MRI可见左心房严重扩大）
多项研究表明， 心房病变的标志——V1导联P波终末电势（PTFV1）增高与栓塞性卒中密切相关[6-7]。这些结果意味着，即使没有房颤发生，心房心脏病本身也可能导致栓塞性卒中。
(PTFV1升高）
要抗凝吗？
目前，虽然对于无房颤的病人，在卒中二级预防方面，没有证据表明抗凝治疗优于抗血小板治疗。
但亚组分析显示，抗凝治疗可使N端B型利钠肽前体（N-proBNP）升高或左心房增大的亚组获益[8]。
▎ 未被识别的心梗
在心梗后，心肌形成瘢痕组织，容易诱发血栓形成。未被识别的心肌梗死可占所有心肌梗死三分之一，所以未被识别的心梗也是ESUS的原因之一。
怎么判断？
ESUS患者既往没有心梗史，但MRI示心肌梗死
几项研究表明，卒中后肌钙蛋白水平升高，可能提示着栓塞性卒中的病因是未被识别的心梗[9-10]。
要抗凝吗？
近期一些临床试验表明，对于稳定期动脉粥样硬化患者，抗凝+抗血小板治疗比单用抗血小板治疗获益更多[11]，但出血风险也更大；而单用抗凝治疗并不比单用抗血小板治疗获益更多。
▎ 卵圆孔未闭
关于卵圆孔未闭（PFO）与卒中的关系，过去几十年来有许多相互矛盾的研究结果，有些认为与卒中有关，有些认为无关。
PFO引发卒中的机制被认为是：栓子在静脉系统形成后，通过PFO进入动脉系统。如果这个机制成立，那么抗凝治疗便可预防PFO相关性卒中。
一项meta分析显示，经皮PFO封闭术可降低年轻隐源性卒中患者卒中复发的风险，这个结果似乎支持着PFO与卒中的相关性[12]。
要抗凝吗？
最近临床试验未发现PFO患者可从抗凝治疗获益。哪些PFO病人适合抗凝，可能需要进一步探讨。比如，是不是PFO缺口大的年轻患者，更需要接受抗凝治疗呢？
▎ 恶性肿瘤
多发ESUS，可能为肿瘤相关高凝状态所致
早在恶性肿瘤检出前，卒中的风险就已增加了。恶性肿瘤可能通过多种机制增加卒中风险：如高凝状态、反常栓塞、肿瘤栓塞、血管内凝血导致的脑血管原位血栓形成、医源性因素如抗栓药物使用减少等。其中血液高凝状态是最重要的因素。
要抗凝吗？
除肿瘤栓塞外，其他机制导致的ESUS可能都从抗凝治疗中获益。
然而，恶性肿瘤患者抗凝风险较高，因为他们常有全身和颅内出血倾向。所以，肿瘤相关ESUS的患者，抗凝治疗的安全性需要权衡。
可能不会从抗凝治疗中获益的ESUS机制
▎ 非狭窄性大动脉粥样硬化
过去，大动脉性卒中定义为：动脉造影上可见颅内和颈部大血管管腔狭窄50%以上。然而，近年研究表明，非狭窄性大动脉粥样硬化也能导致相当大比例的ESUS。
怎么判断？
近年影像学的进展可以更详细地揭示血管壁和斑块本身的特征（见 柳叶刀：除了狭窄程度，颈动脉斑块还有这些“看点”！）。
斑块内出血的MRI表现
软斑、斑块内出血等高风险特征很可能提示着，ESUS的发病来源于这些斑块的撕裂并随血流栓入脑动脉。
要抗凝吗？
对于伴有大动脉粥样硬化狭窄、或主动脉粥样硬化的卒中患者，抗凝治疗疗效并不优于抗血小板治疗[13-14]。故非狭窄性大动脉粥样硬化的患者，可能也不会从抗凝治疗中得到更多获益。
▎ 非动脉粥样硬化性血管病变
一些非动脉粥样硬化血管病变也是卒中的机制，比如颈/椎动脉夹层。近期颈部创伤、呼吸道感染等可引发夹层。在有症状的颈/椎动脉夹层所致的卒中患者中，抗血小板和抗凝治疗疗效相当[15-16]。
其他非动脉粥样硬化血管病变可能有：感染和炎症性血管病、全身或原发性中枢神经系统血管炎等。
要抗凝吗？
这些血管病变可能不会从抗凝治疗中获益。而在有出血倾向的血管病变中，抗凝还可能有害，比如β-淀粉样蛋白相关性血管炎。
值得注意的是，不同机制之间可能有相互作用，这让ESUS的病因推测变得更为复杂。比如，心房病变合并恶性肿瘤的病人，血液高凝状态使栓子更易发生；恶性肿瘤所致全身炎症会促进动脉粥样硬化斑块形成和破裂，等等。
在未来，ESUS的病因推测及治疗方案的抉择，可能需要更多临床试验的数据。
参考文献：
[1] Hart RG, Diener HC, Coutts SB, et al; Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol. 2014;13(4):429-438
[2] Tailoring the Approach to Embolic Stroke of Undetermined Source: A Review
[3] Sanna, T., Diener, H. C. et al. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. New England Journal of Medicine, 370(26), 2478-2486.
[4] Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, et al; EMBRACE Investigators and Coordinators. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med. 2014;370(26):2467-2477.
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[6] Kamel H, O’Neal WT, Okin PM, Loehr LR, et al. Electrocardiographic left atrial abnormality and stroke subtype in the atherosclerosis risk in communities study. Ann Neurol. 2015;78(5):670-678.
[7] Kamel H, Hunter M, Moon YP, et al. Electrocardiographic left atrial abnormality and risk of stroke: Northern Manhattan study. Stroke. 2015; 46(11):3208-3212.
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[9] Merkler AE, Gialdini G, Murthy SB, et al. Association between troponin levels and embolic stroke of undetermined source. J Am Heart Assoc. 2017;6(9):e005905.
[10] Yaghi S, Chang AD, Ricci BA, et al. Early elevated troponin levels after ischemic stroke
suggests a cardioembolic source. Stroke. 2018;49 (1):121-126.
[11] Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330
[12] Ahmad Y, Howard JP, Arnold A, et al. Patent foramen ovale closure vs. medical therapy for cryptogenic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J. 2018;39(18):1638-1649.
[13] Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, et al; Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med. 2005;352(13):1305-1316.
[14] Amarenco P, Davis S, Jones EF, et al; Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus warfarin in patients with stroke and aortic arch plaques. Stroke. 2014;45 (5):1248-1257.
[15] Markus HS, Hayter E, Levi C, Feldman A,et al. CADISS trial investigators.Antiplatelet treatment compared with anticoagulation treatment for cervical artery dissection (CADISS): a randomised trial. Lancet Neurol. 2015;14(4):361-367.
[16] Markus HS, Levi C, King A, Madigan J, Norris J;Cervical Artery Dissection in Stroke Study (CADISS) Investigators. Antiplatelet therapy vs anticoagulation therapy in cervical artery dissection: the Cervical Artery Dissection in Stroke Study (CADISS) randomized clinical trial final results [published online February 25, 2019]. JAMA Neurol.