专家述评：重视颅内静脉循环障碍的临床研究

脑血管病传统上分为出血性和缺血性两大类，多数归因于动脉问题，如动脉粥样硬化、动脉瘤、烟雾病等。而静脉相关疾病长期不受重视，容易误诊和漏诊。近年来，随着脑静脉及静脉窦血栓形成（cerebral vein and sinus thrombosis，CVST）的报道不断增多，其他颅内静脉性疾病也引起了人们的注意，但颅内静脉循环障碍的机制还不太清晰，有待于广泛深入的研究。

一、CVST

CVST是少见的脑卒中类型，约占脑卒中的0.5%。早期的研究认为，成人CVST的发病率约为0..1-0.5/100000，易发于年轻的成人。国际脑静脉及静脉窦血栓研究（international study of cerebral vein and dural sinus thrombosis，ISCVT）提示，该疾病中位年龄为37岁，但由于早期诊断率低，故发病率可能被低估了。2012年，来自北欧的一项横断面调查的研究表明，CVST的年发病率约为1.32/100000，其中30-50岁年龄段的女性年发病率最高，可达2.78/100000。

CVST的病因很多，常见的危险因素包括：凝血相关疾病、感染、妊娠及产褥期、口服避孕药等。其临床表现常不典型，如孤立性头痛、脑积水、孤立性精神障碍、原因不明的脑出血（尤其是脑叶出血）、不符合动脉分布的脑梗死等。CVST的诊断主要依赖于影像学，数字减影血管成像（digital subtraction angiography，DSA）是其诊断的金标准。近年来，磁共振静脉成像（magnetic resonance venography，MRV）及计算机断层扫描静脉成像（computed temographic venography，CTV）等技术逐渐成熟，提高了静脉窦血栓的临床检出率，但这些手段对CVST仍有一定的假阳性率和假阴性率，仍有一些患者被漏诊或误诊。

抗凝是CVST的标准初级治疗，肝素、低分子肝素为首选的抗凝药物，大多数CVST患者经单纯抗治疗即可获得良好的结果。ISCVT的结果提示，低分子肝素可能比普通肝素更为安全和有效，在抗凝效果不满意者，方可考虑各种形式的药物溶栓或机械碎栓手术。溶栓及血管内治疗近年来得到较多发展，但是各个中心对于溶栓的药物选择、剂量等还存在较大的差异，目前还无法评估溶栓治疗（系统性静脉溶栓或介入接触性溶栓）的安全性及有效性。介入接触性溶栓可能是更安全、有效的治疗方式，但其是否优于单纯的抗凝治疗，目前尚无定论。一项系统性回顾研究总结了72项研究共计169例使用溶栓治疗的病例，结果认为溶栓可能有一定帮助，但溶栓患者中约17%发生颅内出血，21%出现颅外其他部位出血，约5%临床恶化。随机化设计的脑静脉窦血栓溶栓或抗凝的比较研究（thrombolysis or anticoagulation for cerebral venous thrombosis trail，TO-ACT）临床试验正在进行中，目的是比较抗凝和血管内溶栓的优劣。相比介入接触性溶栓，系统性静脉溶栓出血的风险可能更高，其安全性和有效性受到较多质疑。Viegas等的一项系统回顾显示，来自16个报道共26例系统性静脉溶栓的CVST患者，22例获得良好结局，但也有2例因颅内出血而死亡，1例重残，1例失访。不过，系统性静脉溶栓比介入接触性溶栓更容易实现，其治疗价值尚需更多病例的积累进一步评估。CVST的总体预后良好，病死率小于10%，死亡原因主要是因为静脉性脑水肿或出血导致的小脑幕切迹疝；在ISCVT中，81%的女性完全康复，而男性仅为71%。但是，在无性别特异性危险因素的女性，其结果不如有这些危险因素的女性。如何提高CVST的早期诊断率，进一步评估血管内介入治疗的有效性和安全性，是今后临床研究的重点。

二、静脉系统相关的血管畸形

1. 硬脑膜动静脉瘘（dural arteriovenous fistula, DAVF）：是同时累及动、静脉系统的血管病变，但常以静脉压力增高为主要特点，与多数静脉性疾病有相似之处，颅内静脉压力升高可能是其重要原因之一。DAVF的治疗包括颈部血管压迫、手术治疗、介入治疗、立体定向放射外科治疗，在选择具体治疗措施时，要考虑的因素包括：临床症状、血管构筑、皮质静脉逆向引流情况以及患者的治疗意愿。有症状且存在皮质静脉引流的病例，其年出血率为7.4%-7.6%，而无症状合并皮质引流的病例年出血率为1.4%-1.5%。少数DAVF可通过压迫颈部血管治愈。无症状、无逆向皮质静脉引流的病例，可考虑密切随访，尤其是靠近横窦-乙状窦且无逆向皮质静脉引流的DAVF，其自然病程相对较好，出血风险极低。

近年来，介入治疗器械取得了长足进步，治疗效果较以前明显提升，使介入治疗逐渐成为DAVF的首选，治疗方式包括：经动脉途径、经静脉途径和直接穿刺受累的静脉窦。经动脉途径是较早的做法，通过供血动脉进行栓塞，可以达到治愈的效果。但是，当供血动脉细小迂曲时，超选导管不一定能够到位。此外，栓塞剂可能经颈内-颈外动脉的交通支进入颅内，造成脑梗死，或者栓塞脑神经的滋养血管；栓塞剂进入静脉窦也可造成静脉窦阻塞，造成颅内高压、脑出血。经静脉途径可作为海绵窦区DAVF的首选，通常可取得满意的效果。但在其他部位DAVF的治疗中应慎重选择经静脉途径，还需注意保护尚有正常引流功能的静脉及静脉窦。部分病例经动、静脉途径均难以到位，如一些孤立的静脉窦或者高度狭窄的静脉窦。若要直接穿刺受累静脉窦，可经眶穿刺（如海绵窦）或者开颅穿刺（如上矢状窦、乙状窦），已有一些成功的病例报道。但直接穿刺创伤相对较大，只是在血管内治疗无法到位时，被当作一种替代方案。

手术在DAVF治疗中仍然有较为重要的作用，尤其是前颅底的DAVF，手术治疗通常为首选。此外，对其他部位的DAVF，若栓塞困难或者栓塞后临床症状仍进展迅速，手术仍是选择之一。立体定向放射外科是处理DAVF的补充手段，适于累及重要静脉窦、手术及介入无法处理的DAVF，其剂量规划基本参照动静脉畸形，起效通常需要1-3年，大部分病例最终能够闭塞。进一步认识DAVF的病因及血管构筑特点是提高DAVF治愈率的关键。

2. Galen静脉球瘤：是一种特殊的先天性血管畸形，本质上也是一种动静脉瘘。供血动脉可来自前循环和后循环，而在正常Galen静脉的位置出现瘤样扩张，因此命名为Galen静脉球瘤。治疗方式包括手术治疗和血管内介入治疗，其关键是闭塞动静脉瘘口并尽量避免损失引流静脉系统。手术通常选择经大脑镰、经天幕入路，可暴露静脉球瘤的两侧，将胼周动脉、大脑后动脉的供血支电凝阻断，阻断来自丘脑穿通动脉的供血支是安全的。Yasargil将该病分为4型：I型、II型、III型为供血动脉以不同方式直接进入静脉球，可进行手术，分别阻断供血动脉；IV型为中脑或丘脑的动静脉畸形汇入静脉球，直接手术存在较高风险，常需要术前栓塞治疗。

血管内栓塞治疗目前已成为Galen静脉球瘤的主要治疗手段，包括经动脉途径和经静脉途径。经动脉途径治疗仍是首选，可使用Onyx胶等材料将供血动脉栓塞，降低血供。栓塞应当根据年龄充分考虑儿童的发育情况，以降低静脉压力为主要目的，而不应追求影像学上的完全栓塞。Lasjaunias等报道的1980年至2002年的216例中，死亡率为7.2%，存活患者中78.9%神经功能正常。经静脉途径通常是使用弹簧圈或球囊将静脉球填塞，这种治疗方式可能影响静脉回流，造成颅内高压、出血、梗死等并发症。因此，静脉途径一般作为动脉途径栓塞不满意时的补充或替代措施，不适合常规应用。

由于治疗技术的变化，Mortazavi等根据影响疾病的预后因素，提出一种新的分级方式：年龄小于5个月为0分，大于5个月为1分；供血动脉来自胼周动脉、大脑后动脉和丘脑动脉为0分，有来自其他动脉的供血为1分；无心衰症状为0分，有心衰症状为1分。三项相加总分为0-3分。其中0-1分建议择期行介入治疗，2分建议尽早行介入治疗，而3分则建议介入、手术治疗配合进行，必要时可进一步行立体定向放射治疗。总体来说，Galen静脉球瘤的治疗仍然是比较困难的，应采取合理的个体化治疗策略。

三、累及静脉系统的占位性病变

1. 海绵窦内海绵状血管瘤：是一类特殊疾病，因其位于特殊的解剖部位，治疗上争议较大。部分学者主张积极手术治疗，但海绵窦内结构复杂，手术创伤大，术后脑神经并发症较多，由此不得不引发对手术的反思。近年来，有一些学者明确主张行立体定向放射外科治疗，疗效更好，但前提是治疗前要通过影像明确诊断。

2. 海绵窦脑膜瘤：比海绵状血管瘤更容易生长，并且容易侵犯周围的重要结构，其治疗更为棘手。海绵窦脑膜瘤可以分为两类，即原发于海绵窦内的脑膜瘤以及侵犯到海绵窦的脑膜瘤。侵犯到海绵窦的窦外脑膜瘤可考虑手术切除，而海绵窦内起源的脑膜瘤，手术必然造成脑神经损伤，全切肿瘤很难实现，且代价较大。既往文献表明，立体定向放射治疗可控制海绵窦脑膜瘤的生长，是一种安全且有效的手段。目前，海绵窦脑膜瘤的治疗应立足于在控制肿瘤生长的同时，减少肿瘤或者治疗造成的并发症，需要多学科协作，并根据患者的基础情况、临床症状及肿瘤形态等进行综合决策。

3. 累及重要静脉窦的脑膜瘤：脑膜瘤通常按照附着部位进行分类，不少肿瘤累及重要静脉窦，如上矢状窦、直窦、窦汇、乙状窦等，手术处理较为困难，术前DSA或MRV评估不可或缺，永远不要低估了脑静脉损伤后的结局。临床上最常见的是上矢状窦旁脑膜瘤，治疗方法依然首选手术切除，但手术策略不可一概而论，术前应分析肿瘤侵袭静脉窦的分级情况和静脉侧支循环建立的情况，以确定是否切开或孤立静脉窦，术中要注意相关桥静脉的保护，必要时可进行修补。在窦旁脑膜瘤的显微外科治疗中，认识和保护业已建立的静脉侧支循环极为重要，手术后短期内给予基本的抗凝措施也是有必要的，总体上治疗效果良好。立体定向放射外科治疗的价值还存在一定的争议，其对肿瘤的控制作用不确切，并且可能存在副作用，但在手术不能达到全切除时，可以考虑使用立体定向放射外科控制残余肿瘤。

四、颅内静脉系统血流动力异常有关的疾病

近年来发现，一些病因不明的神经系统疾病，可能与脑静脉系统血流动力学改变有关。

1. 特发性颅内压增高与静脉窦狭窄：特发性颅内压增高（idiopathic intracranial hypertension，IIH），既往又被称为假性脑瘤综合征或良性颅内压增高，是一类表现为颅内压增高的疾病，而临床及影像学检查未发现肿瘤、脑积水、静脉窦血栓等典型导致颅内高压的原因。IIH通常表现为头痛、视力下降，腰椎穿刺压力一般大于25mmHg，视乳头水肿也较为常见。若不治疗，病情通常会不断进展，最终可导致失明。IIH在北美的年发病率约为0.9-1.07/100000，主要危险因素为女性及超重。IIH男女比为1：4到1：15，且71%-94%都存在临床肥胖（定义为BMI>30kg/m2）。20-44岁的女性中，在比正常超重20%的人群，其IIH发病率风险增高约15倍。

IIH的明确原因并不清楚，可能与脑脊液分泌相对增多、吸收相对减少有关，导致不明原因的脑肿胀及静脉压增高。近年来的研究发现，至少一部分IIH的发生与静脉窦狭窄有关系，通过血管内静脉窦支架成型术，可明显改善一部分患者的临床症状。2009年，Arac等回顾分析了既往报道的8组共31例IIH患者，均针对静脉窦狭窄实施介入支架植入治疗，其中14例（43.7%）患者原有症状消失，11例（34.3%）症状明显改善，7例（21.87%）症状没有明显改变，总体有效率78.13%。Ahmed等报道的另一组病例中，有52例横窦狭窄的IIH患者，经支架置入后49例症状改善。静脉窦支架成型术对IIH的诊断和治疗提供了一种新的思路和处理的方法，但其长期有效性仍需要更长的随访时间和更多的病例积累，IIH与静脉窦狭窄的关系也有待进一步研究证实。

2. 多发性硬化与慢性脑脊髓静脉功能不全：2007年，Zamboni等列提出一种假说，脑脊髓的引流静脉回流障碍引起血管通透性改变、局部铁沉积及炎性反应，是造成多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的病因，并将这种静脉回流障碍命名为慢性脑脊髓静脉功能不全（chronic cerebral spinal venous insufficience，CCSVI）。Zamboni等还使用了经颅多普勒彩超或MRV进行评估，结果提示绝大多数MS存在CCSVI，而正常对照几乎不存在CCSVI。近年来，该假说受到较多的关注，但是，其他病例组的报道中，MS合并静脉回流异常的情况差别很大。尤其是部分学者的研究显示，早期MS病例显示其静脉回流不存在障碍，使得该假说受到很大质疑。而且，不同的临床病例组，其结果相差极大。CCSVI是否为MS的病因，或者仅是MS发病后的继发改变，以及其在MS诊断治疗中是否有临床意义，尚需要进一步研究。zamboni等准备对存在CCSVI的MS患者采用静脉支架置入静脉成型，并为此设计了前瞻性研究，该研究的结果将可能对CCSVI在MS的意义有更明确的答案，值得期待。

3. 脑白质疏松症：是一种弥漫性脑缺血所致的脱髓鞘疾病，近年来越来越受到重视。其典型的临床表现为慢性进行性痴呆，思维速度减慢，认知功能下降。诊断主要依赖于影像学，头颅CT主要表现为脑室周围低密度影，颅脑MRI表现为T2加权像高信号影。脑白质疏松症主要与年龄有关，也与脑灌注不足、脑缺血性疾病有关。Chung等发现，脑白质疏松症还与颈静脉返流有关。他们发现，颈静脉返流现象会随着年龄增大而增多，颈静脉返流可导致颈静脉扩张，而当返流程度较严重时可导致血液逆流、增加脑静脉压力、导致脑静脉回流不畅及脑灌注降低。Bateman等发现，脑白质疏松症和血管性痴呆的患者存在静脉系统血流动力学改变，他们证实这些患者的静脉搏动明显高于正常人，这种静脉搏动的原因及其与疾病的联系，有待于深入研究。

4. 正常压力性脑积水（nomal pressure hydrocephalus，NPH）：临床主要表现为认知功能减退、步态异常和小便失禁；影像学表现为脑室扩张，而颅内压力正常。其病因不明确，既往认为这是一种交通性脑积水，主要与脑脊液吸收功能减退有关，但这种理论无法解释脑脊液压力正常及其特殊的临床表现。近年来，有一些新的理论提出，尤其是脑顺应性减低，可能是NPH的主要原因，而脑顺应性减退则与静脉系统压力增高有关。Bateman等发现，NPH患者的动静脉延迟（arterovenous delay，AVD），比正常对照降低53%。Mase等也证实NPH患者存在这种动静脉延迟。由于脑皮质静脉对整个脑组织顺应性影响较大，所以静脉压力增高、皮质静脉顺应性减退是NPH的发病原因。而且，NPH患者脑皮质静脉顺应性明显减低，但经过脑室.腹腔分流治疗后，其顺应性可恢复正常，因此这种减退应该是功能性而非结构性的。Bradley则认为，上矢状窦高压导致脑皮质静脉顺应性降低，从而导致NPH的形成。不过这些假说还有待于进一步证实。

五、展望

颅内静脉循环障碍是导致神经系统疾病的重要机制之一，尽管已经进行了一些动物实验研究，但不少问题还需要在临床上验证和解决，需要神经外科、神经内科及相关学科医生和基础学科的研究人员，加强跨学科的实验和临床研究。相信，随着各种检查技术水平的提高和相关研究的深入，颅内静脉循环障碍的各种机制将越来越清晰，颅内静脉系统疾病的临床诊断与治疗将常态化。

来源：

中华神经外科疾病研究杂志  2016年12月第15卷第6期

作者：王守森 赵清爽 洪景芳（南京军区福州总医院神经外科）

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